原来大脑藏着这样的抗病毒“奇兵”！最新研究发现前脑类器官中旁侧神经祖细胞助力抵御病毒侵袭

转自：生物谷

在日常生活中，我们可能都有过这样的担忧：病毒感染会不会影响大脑健康？事实上，神经嗜性病毒是传染性脑炎的常见病因，它们特别喜欢“攻击”神经元。以往，神经元在病毒感染时被认为是被动的“受害者”，但真的是这样吗？

近期，发表于Journal of Neuroinflammation的一项研究Bystander neuronal progenitors in forebrain organoids promote protective antiviral responses为我们揭示了神经元在抗病毒过程中的新角色。

长久以来，人们普遍认为在病毒感染时，神经元是被动的靶细胞，而胶质细胞才是协调抗病毒免疫的“主力军”。但神经元真的如此“消极怠工”吗？研究发现，神经元能表达模式识别受体，具备感知病毒、激活先天免疫途径的能力，且在感染神经嗜性病毒时还能产生I型干扰素，这表明神经元在抗病毒感染中有着巨大的潜力。

只不过，许多病毒进化出了拮抗I型干扰素信号的“狡猾”手段，像拉科罗斯病毒（LACV）的非结构蛋白NSs就能抑制抗病毒的IFN反应，这使得神经元的免疫作用被掩盖，未感染的旁侧神经元在抗病毒过程中的贡献也一直未被深入探索。

接下来，让我们一起深入了解一下这项研究的关键成果。

研究人员发现，当病毒的拮抗机制不存在时，神经元的“战斗力”不容小觑。以感染不同类型LACV的小鼠胚胎皮质神经元为例，在没有NSs蛋白干扰（即感染ΔNSs-LACV）的情况下，神经元能敏锐地感知病原体，转录诱导出强大的干扰素信号，激活如RIG-I信号和I型IFN抗病毒途径等关键免疫通路，相关基因如Ifnb、Ifit1和Ifit3的表达明显增加。

图 1：病毒拮抗掩盖神经元诱导强大干扰素信号的内在能力

不仅被感染的神经元有反应，未感染的旁侧神经元同样积极“参战”。研究人员通过实验精准区分了感染ΔNSs-LACV的神经元中不同感染状态的细胞群，结果发现未感染的旁侧神经元和被感染的神经元有着相似的I型IFN转录特征，Ifit家族基因表达升高。这表明旁侧神经元能在病毒感染时，自发地诱导先天免疫反应。

不过，在简单的二维神经元培养体系中，尽管神经元们“奋起反抗”，但却无法有效限制病毒的传播。为了更真实地模拟大脑环境，研究人员采用了三维人类前脑类器官模型。在这个模型中，感染ΔNSs-LACV的前脑类器官展现出了强大的抗病毒能力，病毒RNA水平显著降低。进一步研究发现，原来是旁侧神经祖细胞在发挥关键作用，它们能产生如IFIT1等保护性的干扰素刺激基因（ISG），限制病毒的复制和扩散。

图 2：人类前脑类器官内的神经元间通讯揭示旁侧神经祖细胞产生保护性ISG

而I型干扰素信号在这一过程中扮演着不可或缺的角色。当使用药物抑制相关信号通路，或者敲除I型干扰素受体IFNAR1时，病毒的扩散明显增加，IFIT1的表达也受到抑制。这充分说明，神经元之间通过I型干扰素依赖的细胞间通讯，有效地限制了病毒的传播。

研究人员还利用空间转录组学技术，对前脑类器官进行了深入分析，发现了旁侧神经祖细胞激活的特定区域。其中，簇2区域虽然靠近病毒感染区域，但感染程度较低，且IFIT1表达较高，同时还表达一系列独特的抗病毒和调节ISGs，这些基因协同作用，共同构建起了神经元的抗病毒防线。

图 3：空间转录组学揭示旁侧神经祖细胞激活的不同区域

这项研究让我们对神经元在抗病毒免疫中的作用有了全新的认识。神经元并非是病毒感染时的被动受害者，旁侧神经祖细胞更是大脑抗病毒的“隐藏卫士”。它们通过细胞间的通讯和复杂的免疫反应，为大脑健康保驾护航。

未来，随着对这一机制的深入研究，有望开发出更有效的抗病毒药物，为预防和治疗神经嗜性病毒感染带来新的希望。

参考文献：

Negatu SG, Vazquez C, Bannerman C, Amses KR, Ming GL, Jurado KA. Bystander neuronal progenitors in forebrain organoids promote protective antiviral responses. J Neuroinflammation. 2025;22(1):65. Published 2025 Mar 5. doi:10.1186/s12974-025-03381-y

（转自：生物谷）